Causal Mediation Analysis ①（因果媒介分析）：概要と前提条件について

疫学手法をコテコテにやっている方は別として、因果媒介分析（以下：Causal Mediation Analysis）についてご存知ない方が多いと思います。

今回はCausal Mediation Analysisの一般的な概念、記載方法と定義、必要な前提について記載していきます。

MediationとInteraction

Causal Mediation Analysisはmediation (媒介)とinteraction (相互作用) を同時に見ることができます。

まず、mediation (媒介)・interaction (相互作用)と言われてもピンとこないかもしれないので、DAGを使用しながら解説していきます。DAGはベクトルに近い考え方と思ってください。
また、通常のDAGではなく、augmented DAGを使用すれば、Causal Mediation Analysisの理解がより深まると思います

このようにMediationとInteractionは明確に区別ができます。
Causal Mediation AnalysisはXがYに与える影響（XからYへの矢印）を、２〜４つの経路に分けることで、それぞれの経路の効果を推定します。

異なる経路の効果を推定することで、メカニズムを理解したり証明する補助になったり、介入できる因子を探ることもできます。

例えばBerker Hypothesisを考えてみても、X（出生時の体重：Exposure）は様々な因子で介入できないことが多いですが、その後のM（運動・食事など：Mediator）を介入することで、Y（心疾患：Outcome）をある程度予防できるかもしれません。

このように、それぞれの経路を推測できるメリットがあります。

記載方法と定義：Notation & Definition

まずはCausal Mediation Analysesで用いる定義と記載方法を説明しましょう。

疫学における因果推論(Causal Inference)やPotential Outcome（潜在的アウトカム）をご存知の方であれば、理解可能な内容と思います。

X	Treatment x is index x* is reference
M	Mediator m is index mediator m* is reference
C	Confounder
Y	Outcome

Xは治療で、X = xは治療あり、X = x*は治療なしです。
Mは媒介因子(Mediator)で、M = m はMediatorあり、M = m*はMediatorなしです。

Cは交絡因子(Confounder)の略語になります。通常のDAGで記載すると、以下を想定しています。

次に、Potential Outcomeのフレームワークを取り入れてみましょう。

Mx	Potential mediator value when X is set x
Mx*	Potential mediator value when X is set x*
Yx	Potential outcome if X had been x: X is set to x
Yx*	Potential outcome if X had been x*
Ym	Potential outcome if M had been m
Ym*	Potential outcome if M had been m*

MxはX = x の時のMediator（M）の値です。
Mx*はX = x*の時のMediator（M）の値です。

例えば、治療(X)をコレステロール(M)を下げる薬とすると、Mxはある人が治療を受けた場合のコレステロール値になります。Mx*は同じ人が治療を受けなかった場合のコレステロール値になります。
もちろん現実世界ではMxかMx*のいずれかしか知ることができませんが、同じ人でも理論上は２通りのMがあるのです。
（この問題を、Fundamental Problems of Causal Inferenceと言います）

Yxも一緒で、とある人が治療を受けた場合のアウトカム(Y)です。

例えば、心疾患をアウトカムとすれば、治療を受けた場合のアウトカムがYxです。
Yx*は、同じ人が治療を受けなかった場合のアウトカムです。

Ymはある人のコレステロール値（M）がmだった場合のアウトカムで、Ym*は同じ人のMがm*だった場合のアウトカムです。

これらをDAGで記載すると以下のようになります。

*Do formula (do(x)など)は、ランダム化をして治療にX = xが割り当てられたと考えると分かりやすいと思います。少し意味が異なりますが、E(Yx) = E(Y|do(x))と考えると、potential outcomeのフレームワークに慣れている人は理解しやすいでしょう。
このdo(x)のことを、業界人は「X is set to x」と言ったりしています（主にJ Pearlなどが使用している言語です）。

Nested Counterfactualについて

Causal Mediation Analysisを理解するには、Nested Counterfactual（Y_xMx）を理解する必要もあります。

Yxm	Potential outcome  if X had been set to x & M had been set to m
Yxm*	Potential outcome  if X had been set to x & M had been set to m *

Nested counterfactualの前にこちらのPotential outcomeを理解してみましょう。
Y_xmは、ランダム化で治療Xをすると割り当てられ、さらにランダム化で治療Mが割り当てられた場合のアウトカムになります。

Y_xm*も同様に考え、最初にX = xが割り当てられ、その後にM = m*がランダムに割り当てられた場合のアウトカムです。

DAGにすると以下のいずれかのようになります。

最終的に、このNested Counterfactualやdo-formulaは数式に落とし込みますが、右側のAugmented DAGを理解した方が分かり易いかもしれません。

Nested Counterfactualは４パターンありますが、

1. Y_xMx
2. Y_xMx*
3. Y_x*Mx
4. Y_x*Mx*

の４つになります。例えば、Y_xMxはYxとなります（Y_xMx= Yx）。
同じように、Y_x*Mx*= Y_x*になります。

Y_xMx*はなかなか理解が難しいと思います。Mを介さない経路では治療X = xがランダムに割り当てられ、Mを介する経路ではX = x*がランダムに割り当てられた状態を言います。

Augmented DAGにしてしまえば、多少は理解しやすくなるでしょう。

Causal Mediation Analysisに必要な前提条件

たとえRCTであったも、解析を行う場合には前提条件が必要となります。もちろんCausal Mediation Analysisでも前提条件は必要です。
基本的な因果推論の前提（Causal Assumption）は以下の通りとなります：

• Exchangeability (a.k.a. No uncontrolled confounders)
• Consistency
• Positivity
• Well-defined intervention
• No selection bias
• No information bias (measurement error/ misclassification)

これはCausal Mediation Analysisに限った前提条件ではなく、他の解析でも必要となる一般的なCausal Assumptionです。

Exchangeabilityについて

Causal Mediation Analysisはここにさらに前提条件が上乗せされます。以下のDAGを見てみましょう

XとYだけの関係をみる場合「C1とC2のような交絡因子で対処できなかったものがない」と前提をおけば良いですが、Causal Mediation Analysisの場合は少し前提が増えます。

• XとYで対処できていない交絡因子はない（C1）
• XとMで対処できていない交絡因子はない（C2）
• MとYで対処できていない交絡因子はない（C3）

となります。

また、以下のように、Xからは影響され、さらにMとYの交絡となる因子がないという前提も必要になります。

このDAG上のようなLの因子がないという前提条件になります。

＊後述する予定ですが、Controlled Direct Effect（CDE）を推定したい場合は、C1とC3がないという前提のみでも大丈夫です。

Consistencyについて

ConsistencyはPotential Outcomeのフレームワークから考えると分かり易いです。
ある人が治療を受けるとして、理論上はこの人のアウトカムは２つあります。この２つのアウトカムのことをPotential Outcome（潜在的アウトカム）をいい、

• Y_x
• Y_x*

この人が治療を受けたのなら、Potential Outcomeは実際に計測されたアウトカムになります。これがConsistencyです。つまり、X = xであれば、

• Y_x= Y
• Y_x* = ？

となります。このY_x= Yをconsistencyと呼んでいます。
２つあるうちのPotential outcome（Y_xとY_x*）のうち、X = xであればY_xはわかりますが、Y_x*はわからないままです。
なぜなら、私たちはこの人が治療を受けなかった場合（X = x*）のアウトカムを知る由もないからです。

同じくようにconsistencyを考えると、

• X = x*なら、Y_x*= Y

YとMで考えると、

• M = mなら、Y_m= Y
• M = m*なら、Y_m*= Y

YをMとXのJoint effectで考えると、

• X = xかつM = mなら、Y_xm= Y
• X = x*かつM = mなら、Y_x*m= Y
• X = xかつM = m*なら、Y_xm*= Y
• X = x*かつM = m*なら、Y_x*m*=Y

MとXで考えると

• X = xなら、M_x= M
• X = x*なら、M_x*= M

Nested counterfactualで考えると

• X = xなら、Y_xMx= Y_x= Y
• X = x*なら、Y_x*Mx*= Y_x*= Y

となります。
特に最後のnested counterfactualの場所（Y_xMx= Yx = Y）が重要です。

まとめ

今回はCausal Mediation Analysisの背景や表記方法の定義、必要な前提について解説してきました。

次回は、実際にどのように効果を分け（decomposition）、Causal Mediation Analysisを数式を使って扱っていくかを解説していこうと思います。

Causal Mediationをきちんと勉強したい方は、以下の書籍を読んでください。