noteもやってます：小児のかぜ薬と科学的根拠
新型コロナウイルス

[まとめ] 小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ver.2

 

2月中旬から小児に特化して新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の文献を読み、ブログ記事にし、noteにまとめるという作業を行ってきました。

開始当初は小児のデータが少なく、なかなか全体像が掴めませんでした。ここ最近は、幾分か情報が増えてきており、徐々に全体像がつかめてきています。

前回、4月上旬に小児の新型コロナウイルスのまとめ記事を記載しました。

[まとめ] 小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ver.12月中旬から小児に特化して新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の文献を読み、ブログ記事にし、noteにまとめるという作業を行って...

今回は、そちらをアップデートさせた記事です。前回より、文献の数は15本ほど増えています。

2019年12月、中国の湖北省武漢市（人口900万人の都市、湖北省の人口は5800万人）で新たな感染症が発生しました。(1)新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）という7番目のコロナウイルスへの感染によります。(2)

以降、この感染症は世界的に拡大し、日本を含む様々な国の小児の患者数も増加傾向にあります。

2月下旬から小児の症例報告例が徐々に増えてきて、その後に症例集積、病院レベルでの観察研究などの結果が増えてきています。さらに、2020年1月1日〜3月18日までに報告された45の文献のシステマティック・レビューも出版されました。(2)

今回は、これらの文献を参考に、小児の新型コロナウイルスの情報をまとめてみました。

小児の感染者数

中国、イタリア、アメリカ、韓国の小児の感染例は以下の通りでした：

やや古い情報も多いですが、新型コロナウイルスの感染者数全体からすると、小児の症例の割合は低く、いずれの国も5〜６%以下です。

小児の感染者の詳細な年齢分布も、韓国から報告されています。(7)


(文献７より拝借）

感染者の多くは小学生以降のようで、６歳未満の乳幼児の症例は少ないようです。

感染経路や潜伏・排泄期間は？

一般的な感染経路は、咳・くしゃみから出る呼吸飛沫や、それに汚染されたものを接触して起こると考えられています。これ以外にも、糞便を介した感染ルートも１つとして考えられています。(1,8)

家族内感染が多いって本当？

小児の場合、過去の症例集積をみると、家族内で既に発症例があり、そこから感染したと考えられる割合が高いです。

学校閉鎖に伴い、他の子供や家族以外の感染者との接触の可能性が少ないのが影響しているのかもしれません。

今後、学校などが再開した場合にどうなるかは、注視していこうと思います。

小児は感染しにくい？

上述の通り小児の感染者数の割合は低めですが、感染のしやすさは成人とそれほど変わらないという報告が報告されていました(13)。

一方で、4月にこれを覆すような報告があります(14)。中国で行われた感染者の家族内コホート研究によると、二次感染のしやすさは年齢によって異なるようです。

配偶者の方が（27.8% vs. 17.3%）、発症者が発熱している方が（19.2% vs. 13.4%）二次感染率は高かったようです。
一方で、咳の有無は二次感染率にあまり影響していないようです(15.7% vs. 16.7%)。ちょっと意外な結果でした。

発症者の症状が出たタイミングに隔離をしていた場合（マスク着用・食事を共有しない・別室で過ごす）の二次感染率は0%でしたが、そうでない場合は18.3%と大きな違いがあったようです。

潜伏期間

潜伏期間は「ウイルスに感染してから症状が出現するまでの期間」を意味します。小児の報告例は非常に少ないですが、２〜10日程度と推定されています。(10)

排泄期間

ウイルスの排泄期間は、症状の有無とはあまり関係がなく、鼻腔や便から長期間にわたって検出されています。

例えば、咽頭・鼻腔からの排泄は７〜23日の範囲で報告されています。(10) (12)

便に関しては、10日から30日以上の範囲で報告された折、長期間にわたって排泄されているのが分かっています(12)。また、一度、咽頭・鼻腔PCRが陰性となったとしても、４〜10日後から糞便のPCRで陽性が確認された報告もあり(15)、糞口感染も経路の１つとして疑われています(16)。

ただし、これらの期間は、あくまでRT-PCR検査で検出された期間が示されています。この検査では、死滅したウイルスの断片も拾ってしまうため、実際に上述の期間で感染性があるのかは不明です。

ウイルスの生存期間は？

NEJMから、ウイルスの生存期間を調査したデータが報告されています。(17)

室温21〜23℃、湿度40%に管理された環境下で実験が行われました。

データは上の通りでして、飛沫・銅は３〜４時間ほどで生きたウイルスが検出されないレベルになりました。ダンボールは24時間ほど、ステンレス・プラスチックはさらに長く、72時間ほど検出されています。

半減期をまとめたデータは以下の通りです。

銅や飛沫は１時間前後、段ボールは3.5時間、ステンレスやプラスチックでは６〜７時間でした。

このように、環境によってウイルスの生存時間や半減期は大きく異なるようです。

他のコロナウイルスからの生存期間の推察

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）以外のコロナウイルスにおいて、異なる環境でのウイルスの生存時間を検証した研究のシステマティック・レビューもあります。(18)

ヒトに感染するコロナウイルスには、風邪の原因ウイルスであるヒトコロナウイルス（HcoV）が４種類（229E、OC43、NL63、HKU1）、2002年に中国の広東省で流行した重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV）、サウジアラビアで発見された中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）があります。また、豚に感染する伝染性胃腸炎コロナウイルス （TGEV）、マウスに感染するマウス肝炎コロナウイルス（MCV）など、動物に感染するコロナウイルスもあります。

これらのウイルスを使用して、異なる環境下で、コロナウイルスの生存時間を確認しています。

傾向として、温度が高いほどウイルスの生存期間が短く、温度が低いほど長く生存しているように見えます。

無症状でもウイルスは拡散する？

Annals of Internal Medicineで報告された文献(19)では、無症状で入院となった６ヶ月児の周囲や、15分間接触した医療従事者からウイルスが検出されるかを検討しています。


(文献17）

乳児のベッド（E1）、その周囲（E2）、１m離れたテーブル（E3）からは、新型コロナウイルスが検出されました。一方で、乳児と15分間同室で過ごした医療従事者のフェイスシールド（S1）、N95マスク（S2）、ガウン（S3）からはウイルスは検出されなかったようです。

「症状がないのになぜ？」と疑問に思われる方も多いかもしれませんが、著者らは、乳児の唾液（よだれや啼泣に伴う分泌物、哺乳瓶やミルクの缶）や糞便（オムツなど）を介して広がったと推測しています。

新型コロナウイルス感染症の症状

新型コロナウイルス感染症の症状の過去の報告をまとめた一覧表は以下の通りです。3〜４月に行われたシステマティックレビュー(2,7)と、私が個人的に検索してきた論文の結果を合わせています。（症例数の少ない報告は除外しました）

中国のデータ

小児における新型コロナウイルス感染症ですが、発熱と乾いた咳が主な症状のようです。鼻汁や鼻閉といった鼻の症状は比較的少ない傾向にあります。また、嘔吐・下痢などを認める症状も一部認めています。

また、全体の10%くらいは無症状で経過しているようです。

基本的には軽症で長くても１〜２週間程度で自然軽快することが多いようですが、一部で肺炎になり、さらに重症化することがあるようで、注意が必要です。

１歳未満のみの報告はこちらになります：

１歳未満に対象を絞った報告は少ないですが、１歳以上の小児と似たような傾向にあり、発熱と咳が主な症状のようです。

欧米のデータは？

スペインの報告によると、喘息発作を起こした症例が5%（N=2）、インフルエンザBとの共感染は5%（N=2）だったようです(28)。

検査の特徴は？

血液検査の特徴

血液検査の結果をまとめた表は以下の通りです。既報のシステマティック・レビュー(29)を参考に、さらに個人的に調べたデータを追加して作成しました。１〜２例の症例報告は除外しています。

新型コロナウイルス感染症に特徴的な血液検査結果はなさそうで、通常のウイルス感染症でよく見る結果と思います。白血球は正常範囲が多く、CRPは正常範囲か上昇があっても軽度のものが多かったです。LDHが３割ほどで上昇していたようです。

CT所見の特徴

新生児のデータは？

3月上旬までは、新型コロナウイルスに感染した妊婦から出生する新生児で、感染する例はいませんでした。しかし、その後、徐々に新生児の感染例が報告されつつあります。また、最新の論文では出生した新生児の新型コロナウイルスに対するIgM抗体の上昇が確認されており、垂直感染を来す可能性も示唆されています。

致死率と重症化の割合

致死率

中国のCDCからの最初(2/11)に報告された致死率は以下の通りでした 。(38)

2/11時点では19歳未満の小児の感染者数は965名で、死亡したのは10代で１名のみでした。高齢者と比較して、小児が死亡する可能性はかなり低いです。

重症化の割合（武漢）

こちらは後に報告された小児の入院患者における重症化の割合です（致死率ではありません）(20)

入院患者の重症化の割合は、小児全体で5.8%でした。

年齢層別にみると、１歳未満は10.6%、１〜５歳は7.3%、６〜10歳は4.2%、11〜15歳は4.1%、15歳以上は3.0%です。

年齢が低いほど重症化しやすい傾向は、他のウイルス感染症（インフルエンザやRSウイルスなど）とも類似しており、小児特有の現象でしょう。

ただし、この「重症の割合」の解釈には注意が必要です。対象となったのは、「入院した患者」であり、一般の母集団からサンプルされたデータではありません。このため、小児の感染者全員のうち重症化する割合は、この数値よりかなり低いと考えられます。逆に言うと、ここに報告された重症化の割合は、やや過剰に推定されていると思われます。

さらに、この論文では「疑い症例」も数多く含まれています。つまり、PCRなどでSARS-CoV-2未確定のものが多く含まれています。さらに、他の感染症の否定もどの程度行われていたかも不明です。

重症化のデータ（アメリカ）

4月にアメリカから報告されたデータ(6)では、新型コロナウイルスと診断された小児745例のうち、入院例・ICU入室例の分布を報告しています。(6)

小児において、は重症化のリスクは１歳未満の乳児が高く、5%ほどです。その他の年齢については、１〜３％前後のようです。

重症化のデータ（日本）

日本では4/29時点で、10歳未満において重症化率は0.4%（1/229）、10代においては0.3%（1/332）と報告されています（東洋経済ONLINEを参照）。

基礎疾患の有無と入院・重症化について

基礎疾患の有無と重症化についても分析したデータがあります(6)。

基礎疾患の有無がわかっている感染者345名のうち、80名（23%）は少なくとも１つの基礎疾患がありました。基礎疾患で多かったのは、慢性肺疾患（喘息を含む）が40例、心血管疾患が25例、免疫抑制状態が10例でした。

入院の有無と基礎疾患の両方が分かっている294名のデータは以下の通りです：

診断が確定した745例全例のうち、ICU入室が必要なほどの重症例は６例（0.8% [95%CI, 0.3%〜1.7%]）、死亡例は３例と報告されています（0.4%[95%CI, 0.1%〜1.2%]）。

重症例の分析

重症となった８例を分析した報告もあります。(39)

年齢の内訳は、１歳未満が２名、１〜５歳が２名、６〜１０歳が１名、１１〜１５歳が３名でした。

重症化した症例全員が多呼吸や呼吸苦といった、気道症状を認めていました。咳や発熱も75%で認めていたようです。また、CTを撮影すると、異常所見は100%で認めており、すりガラス陰影は87.5%で認めていたようです。

ICU入室が必要であった最重症の症例報告

こちらは前回からは新規の情報をつかめず、アップデートはできていません。

症例報告 : ICU入室が必要だった症例

1) 1歳1ヶ月：

先天性水腎症のある小児が、6日間の嘔吐と下痢で受診した。その後、容態は悪化し、ARDS・ショック・急性腎不全となり、気管挿管・人工呼吸・血液浄化療法を要した。入院6日目より徐々に改善、10日目に抜管・人工呼吸器の離脱に成功し退院した。

入院期間中に繰り返しPCR検査を行ったところ、新型コロナウイルス陽性が確認された。

参考文献：(21,27,39,40)

2) 新生児

先天性心疾患のある新生児が重症化したとのこと。死亡はしていない？詳細は不明。

参考文献：(27)

3) ８歳

白血病(ALL)のある８歳小児が重症化したと報告あり。詳細は不明。

参考文献：(21) (39)

4) 生後10ヶ月

生後10ヶ月の小児が、入院経過中に腸重積・多臓器不全・ショック状態となった。入院４週間で死亡となった。

参考文献：(21) (39)

5) 13歳

特に基礎疾患のない13歳小児が重症化し、ICUに入室。論文が報告された時点では、まだICUに入室して治療を受けているとのこと。

参考文献：(39)

6) 14歳男児

最初の死亡例と推測されている。詳細は不明。

参考文献：(2)(20)

アメリカや欧州からの報告

イリノイ州のシカゴに在住していた１歳未満の乳児の死亡例が報道されています。また、コネクチカット州の生後７週間の乳児が、意識がない状態で病院に搬送され死亡が確認されたようです。

欧州では、ベルギーで12歳の少女の死亡例が報告されています。3日間の熱が続いた後、急に状態が悪化したとされています。また、イギリスでも13歳少年、21歳女性の死亡が報道されています。

アメリカ・欧州の死亡例はまだ詳細な報告を確認できていません。

治療の選択肢

この記事を執筆時点（4/30）では、小児においてランダム化比較試験で有効性を示唆された薬剤の報告はありません。過去の症例報告・症例集積とシステマティック・レビューから(2)、以下の治療が主に中国では行われてきたようです（推奨ではありません）。

全身状態の管理

  • 酸素投与
  • 吸入
  • 適切な栄養・水分・電解質
  • 解熱剤
  • 細菌感染の合併が疑われれば抗菌薬
  • 昇圧剤
  • 輸血
  • 血漿交換
  • 血液浄化
  • 人工呼吸サポート
  • ECMO

経験的に行われてきた新型コロナウイルスに対する治療

  • インターフェロンα
  • Lopinavir/Litonavir
  • IL-6阻害薬
  • Arbidol
  • Oseltamivirなど抗インフルエンザ薬
  • Ribaivrin
  • ステロイド
  • 免疫グロブリン
  • 漢方

症例集積研究の結果

中国において、重症とみなされた８例の治療戦略は以下の通りでした(39)：

  • 酸素投与：６名
  • 人工呼吸：２名
  • 抗菌薬：５名
  • 抗ウイルス薬：８名
  • ステロイド：５名
  • 免疫グロブリン：４名
  • 漢方（詳細不明）：４名
  • 血漿交換：１名
  • 輸血：１名

小児に感染者数や重症な症例数が少ない理由はなぜか？

「小児に感染者数が少ない、重症化する例が少ない」はこれまでのデータで示されていますが、その明確な理由は分かっていません。あくまで推測になりますが、複数研究者が考察を述べています。

例えば台湾の小児科医・研究者らが投稿した論文によると、(43)２つの見解が述べられています。
１つは、成人と比較して小児は行動範囲が狭いため、ウイルスに接触する機会が少ないことが原因として考えられます。つまり、家庭で過ごす時間が多かったため、病原体や病気の患者にさらされる機会が少なかっただけかもしれません。これが本当であったら、小児が根本的にウイルスに感染しづらいわけではなく、休校していた学校を再開した場合に、感染者が小児で増加する可能性があります。

２つ目は、小児は本質的に感染しづらい、あるいは感染しても悪化しづらい可能性です。一般的に小児（特に乳幼児・新生児）は感染症に弱いですが、全ての病原体で等しく弱いわけではありません。例えば、風疹は成人の方が全身症状は出やすい傾向にあります。2002年に中国で発生したSARSに関しても、基礎疾患のある高齢者の致死率は50%程度でしたが、小児は0%でした。

新型コロナウイルスで考えられているのは、アンジオテンシン変換酵素II（ACE2）との関連です。ACE2は、SARS-CoVの細胞受容体として知られています。(44)新型コロナウイルス（2019-nCoV）は、かつてのSARS-CoVといくつかのアミノ酸配列は類似しています。このため、ウイルスはACE2を受容体として利用できる可能性がある。

最近の報告によると、ACE2も2019-nCoVの細胞受容体である可能性が高いことが示唆されています。(45,46)小児において、ACE2の成熟度や機能（例：結合能）は成人よりも低い可能性があります。このため、小児は新型コロナウイルスに対して感受性が低いとも推測されています。(47)

学校閉鎖は感染拡大防止に有効なのか？

新型コロナウイルスの感染拡大のスピード遅らせる、感染者数を減らすなどを目的として、中国や日本、アメリカだけでなく、世界的に学校閉鎖が行われました。この有効性を検証したシステマティックレビューがあります。(48)

このレビューによると、学校閉鎖をするメリットですが、以下の点が考えられます：

  • ヒトからヒトへの感染を減らせる
  • 感染者数や死亡者数を減らせるかもしれない
  • 流行のピークを遅らせるかもしれない

これらの根拠は、過去のインフルエンザにおいて行われた学校閉鎖の効果を元に考えられているようです。例えば、インフルエンザの流行早期に学校閉鎖をした場合、流行のピークが30%ほど減り、ピークが生じるタイミングが16日遅らせることができたと報告されています。

一方で、ヒトからヒトへの感染に関する効果はばらつきが大きく、1〜50%程度の減少と推定値は広いです(49)。この理由として、学校閉鎖をしたとして、学校以外の場所で子供同士が会うことが挙げられています。特に、保護者が学校閉鎖に対する方針に反対している場合、この傾向が強いことも分かっています。

また、学校閉鎖による感染拡大の予防効果を高くするには、いくつかの条件が整う必要があるようです。例えば、

  • 流行の初期である
  • R0（基本再生産数）が２以下である
  • 感染者は小児で多い
  • 保護者とセットになって、自宅で過ごす

などが挙げられます。

新型コロナウイルス感染症の場合、いくつか当てはまらない条件もあり（例：感染者は成人の方が多い、R0は2以上など）、イギリスからの感染症疫学モデルを使用した報告によると(50)、今回の新型コロナウイルスに関しては、学校閉鎖だけでは合計の死亡の２〜４％ほどしか低下が見込めず、他のソーシャル・ディスタンスと比較して効果は低いとも報告されています。

香港のデータを参照

１〜３月の香港で、学校閉鎖・ソーシャルディスタンス・人々の行動変容などの複合的な効果を見た論文が、Lancet Public Healthから報告されています(51)。

学校閉鎖は1/26から開始されたようで、その後１ヶ月は、実効再生産数（Rt）は2月後半まで緩やかに低下しています。

その一方で、香港においては、3月上旬にかけて感染者の流入があったようで、Rtは１前後に戻ってしまっています（*再生産数を１未満に抑えることで、感染症は収束に向かうと考えられています）。

同時期にインフルエンザが流行していたようですが、こちらも学校閉鎖とともに発症率および実効再生産数が低下しているのが分かります。

学校閉鎖による副作用について

システマティックレビューに戻り、学校閉鎖の副作用についても考えてみましょう。(48)

学校閉鎖に伴う、社会的なインパクトも考慮する必要があります。

例えば、小児が家庭にいるため、少なくとも片方の保護者は自宅にいる必要が出てきます。この場合、労働生産性に影響したり、職を失うことによる経済的な損失も生じます。2010年前後の報告になりますが、国レベルでの経済的損失に関しては、UKでは12〜13週間の学校閉鎖でGDPの0.2〜1%(52)、アメリカでは８週間の学校閉鎖でGDPの3%の経済的なコストを要する(53)と考えられています。

別の問題として、医療職の方々が自宅にいる必要も出てくるため、必然的に病院でのマンパワーが低下します。

子供が自宅にいることで、勉強の機会損失が生じる、栄養のバランスが偏る、運動の機会が減るなど、身体的な影響やメンタルヘルスにも悪影響が生じかねます（後述します）。さらに、学校閉鎖を終了し学校を再開した場合に、再度、感染が拡大する恐れもあります。

学校閉鎖に伴う、子供達の心理状況は？

中国の武漢と黄石市の小学生2330名を対象に、学校閉鎖期間中の抑うつ・不安を調査した研究があります。(54)こちらの調査によると、抑うつは22.6%、不安は18.9%の小学生で認められたようです。さらに、多変量解析で抑うつ・不安に関連する因子を検討しています。

抑うつに関しては、武漢にいる、高学年、新型コロナウイルスに対する心配が強い、悲観的であると抑うつ状態に該当する傾向にあったようです。

一方で、不安症状に関してはあまり意義のある相関は認めていないのと、楽観的でないほど不安症状のオッズが低いという、やや矛盾した結果が出ていますが、論文の著者らの説明が全くありませんでした。

こういった抑うつ・不安が平常時と比較するのは難しいですが、2013年にシンガポールから報告された結果を参照してみましょう。「小学生における抑うつや不安が、国や人種によってのばらつきはそれほどない」という強い前提条件を受け入れて比較をすると、新型コロナウイルスによる学校閉鎖で症状はやや増加しているようにも見えます。

2003年のSARS流行時の大学生を対象として、心理的なストレスの影響を見た研究があります。この研究では、SARSの関連した心理的なストレスが強いほど、主観的な健康状態が悪く、特に社会的なサポートが低い人ほどその傾向が強かったようです。(56)

まとめ

今回は２〜４月にかけて読んできた小児の新型コロナウイルスに関連した論文56本をまとめてみました。

小児の新型コロナウイルスに関して、学校閉鎖が与える心身への影響を、成育医療研究センターが中心となって第１回のアンケートが開始しています（〜5/13）。
10分前後で終わるアンケートのようです↓↓

https://www.ncchd.go.jp/news/2020/20200430-2.html

 

参考文献

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Dr-KID
このブログ(https://www.dr-kid.net )を書いてる小児科専門医・疫学者。 小児医療の研究で、英語論文を年5〜10本執筆、査読は年30-50本。 趣味は中長期投資、旅・散策、サッカー観戦。note (https://note.mu/drkid)もやってます。
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