【査読】スウェーデンの子宮頸癌の発症率増加は、HPVワクチンと関連している可能性はあるのか？

今回はこちらの論文をピックアップしました。

Twitter上で様々なコメントがみられており、一部の方は混乱しているのかもしれません。

私自身は小児科医であり疫学者で、普段は小児の健康に関するデータを扱う仕事もしています。一個人として、こちらの論文を査読することにしました。

＊注：特定の人物や団体を誹謗中傷する意図は全くありませんので、ご容赦ください。

Indian Journal of Medical Ethicsについて

こちらの雑誌は初めて聞いた英文医学雑誌です。

1993年から出版しており、それなりの歴史があるようです。

オープン・アクセス誌といい、原著論文を無料で公開されています。

多くのオープン・アクセス誌は、著者が一定のお金（20-30万/本）を払うことで、全ての人が無料に読める形式をとっている雑誌が多いです。

しかし、Indian Journal of Medical Ethicsのサイトをみると「Free publication and Open access」と記載されており、おそらく著者に金銭的な負担はかからないのではないか、と推察しています。

▪️　編集チームについて

この雑誌の編集チームについてもみてみました。

インドの英文医学雑誌ですので、編集チームにはインド人がほとんど占めています。

インド以外ですと、アジア系の方が多く、ついでニュージーランドやアメリカなど英語圏の方が少しずついる構成のようです。

残念ながら知り合いの疫学者の名前は掲載されておらず、私自身はこちらの雑誌へ投稿したことがないので、査読者のレベルについては分かりません。

▪️　Impact Factorについて

Impact Factorについては賛否ありますが、英文医学雑誌が世の中に与えた影響や引用される回数をもとに、格付けされていると考えて良いでしょう。

例えば、医学界で最も権威のある雑誌の１つにNew England Journal of Medicineがありますが、こちらの Impact Factor (IF) は70点を超えています（2016-17）。

「Indian Journal of Medical Ethics」のホームページからインパクト・ファクターが見つけられなかったため、Research Gateで調べてみました。

直近は IF 0.4点前後を推移しているようです。

Indian Jouranl of Medical Ethicsについて、個人的な感想としては、オープン・アクセスの割には低いな、という印象です。
少し歴史のあるオープン・アクセス誌であれば、低くても２点くらいはあるでしょう。

雑誌自体が “medical ethics (医療倫理)”というマイナーなカテゴリーですので、臨床系の雑誌と比較して、引用される機会が少ないのかもしれません。

この雑誌の他の文献を読んだことがないので、雑誌のクオリティーについては割愛させていただきます。メジャーな雑誌ではない、というのは確かだと思います。

著者について

著者について、論文発表元の研究機関（Karolinska Institutet）では、研究結果および著者の所属を否定しています。

とはいえ、肝心の内容を確認せずに切り捨てるのは本意ではないため、内容を確認します。

前置きが長くなりました。
肝心の本文について、査読者として査読をする気持ちでみていこうと思います。

“Comment”として掲載されているため、通常の原著論文の形式（Introduction, Method, Result, Discussion）とは異なる形式です。

Introductionについて

Introductionでは以下に示すテーブルについて記載されていました。

こちらのデータは「Center for Cervical Cancer Prevention (NKCx) in Sweden」から引用しているようです。

大変申し訳ありませんが、引用元は英語でないため、データの信ぴょう性については評価できませんでした。

▪️　著者の主張 ①：子宮頸癌の発症率が増加傾向になる

一番上の「Sweden, total」の項目を指して

「a substantial increase in the incidence of invasive cervical cancer, especially during the years 2014 and 2015」

と著者は述べています。つまり、子宮頸癌の発症率が

2006-09：9.71 / 10万人
2010-13：9.56/ 10万人
2014-15：11.49/ 10万人

と上昇傾向を示していることを主張しています。

「substantial（大きな）」上昇か否かは、極めて主観的な要素ですので、ここでは触れないでおきましょう。

▪️ 解析結果について疑問

仮説検定を行なっていますが、誰がどのような検定をしたのか、明記されていませんでした（この論文の著者がしたのか、引用文献下でされたものか）。

おそらくchi-square trend analysisを用いたのだと思うのですが、解析手法を明記すべきだと思いました。

また大量にP値が記載されています。
P値の数だけ帰無仮説があるわけですから、多重検定の補正はしたほうがよいと思います。

私が査読者であれば、この２点は必ず言及すると思います。

▪️　著者の主張 ②

『The author of the report suggested that it is important to track the causes of the increase in the incidence of cervical cancer. However, no explanations were given for the increase…』

と書かれています。端的に訳すと；

子宮頸癌の発症率は上昇しているが、スウェーデンのレポートを記載した著者らは十分な説明が述べられていない

ということでしょう。

（スウェーデンの報告書が言語的な制約で読めないため、この記載の妥当性はわかりませんが）この論文の著者の言っている点は、ごもっともな意見と思いました。

子宮頸癌の発症率が増えているなら、その原因を知りたいと思うのは自然なことでしょう。

そして、著者はこの点は、報告されたデータを使って検証を試みたようです。

研究結果（Result）

ここからは研究結果の記載についてみていこうと思います。

▪️　統計・解析に使用したソフトウェア名の記載がない

通常、論文として解析結果を記載する場合、たとえExcelを使用したとしても、どのソフトを使用したのか記載する必要があります。

これは、他の研究者が同じ解析を行った場合に、再現性が確かめられるよう明確にするためです。

▪️　 Figure 1について

この表をみて著者らは

『The increase in the incidence of cervical cancer was shown to be most prominent among women 20-49 years of age, while no apparent increase was observed among women above 50』

と記載しています。要約すると、

20-49歳での子宮頸癌の発症率は上昇傾向にある
50歳以上の子宮頸癌のの発症率は横ばい

といっています。

確かにこのFigure 1をみると発症率は増加傾向にあるように見えます。

しかし、科学的な論文で「増加傾向にある」と主張するには、何らかの統計学的な検定をしたほうがよいでしょう。

Table 1ではP値を載せていて、こちらのFigureにはP値がないのも、矛盾を感じます。

さらに、それぞれの発症率には信頼区間（例えば95%CI）をつけてFigureを乗せるべきだと思います。両方とも難しい統計手法はいらないと思います。

▪️　Figure 2 について

こちらのグラフは2006年と2015年の発症率を比較して、何％増加したのかをみています。おそらく

[(2015年の発症率/ 2006年の発症率) – 1] x 100 (%)

として計算したのでしょう。

20-49歳は発症率が増加し、50歳以上は増加していない点が示されています。

主張している内容としては、Figure 1と同様です。

こちらも統計学的な検討はされていません。

▪️　Resultのまとめ

これらの結果から重要な点をまとめると；

20-49歳は子宮頸癌の発症率が増加傾向にあるのかもしれない
50歳以上の子宮頸癌の発症率は変化していない
発症率の変化の原因は著者も、この研究結果から明示できていない
（HPVワクチン接種率のデータすらありません）
Figure 1 と 2には統計学的な手法が用いられていない

の４点です。

Discussionについて

この研究結果で発症率が上昇した理由が不明であるため、著者も「Potential explanation（可能性）」として、いくつかの説明をしています。

あくまで著者が述べている「可能性」であり、著者の提示したデータに基づいて出された結論とはいえないものでした。

可能性１:　検査手法やルーチンの変化により発症率が増加した

『A change in the routine or other technical or methodological changes… may affect the reported incidence（検査方法やルーチンの変化が、子宮頸癌の発症率の変化に影響しているのかもしれない）』

2006年から2015年にかけて、検査の正確性は変化しますし、人々の受診する動機も変わります。

例えば、検査の感度があがれば、それだけ診断する患者数は増えます。(Misclassificationの変化）

人々が子宮頸癌を恐れ、たくさん受診するようになれば、診断される数は増えるため、子宮頸癌の発症率は増えます（Self-selectionあるいはDetection bias）。

＊（　）は疫学用語で示しています

Misclassification（例えば、検査の感度の上昇）
Self-selection（検診機会の増加）

による診断数の増加は十分にありえると思いました。

しかし、スウェーデンの事情に詳しいならば、スウェーデンで具体的に何が起きているのかを、著者らはもっと記載するべきで、物足りなさを感じます。

例えば、検査方法はどのように変化したのか？、受診率はどのように変化したのか？、それはいつから変化したのか？、を議論する必要があるでしょう。

可能性２：HPVワクチンは子宮頸癌の発症率を増加させる

第３段落の最初に

『Another possibility is that HPV vaccination could play a role in the increase in the incidence of cervical cancer. About 25% of cervical cancers have a rapid onset of about 3 years uncluding progression from normal cells to cancer (3, 4).』

と記載しています。

簡単に訳すと

『HPVワクチンを打つと、子宮頸癌の発症率を増加させる可能性がある。理由として、25%の子宮頸癌は３年という短期間で正常な細胞からがん細胞へと変化する』

と主張しています。

引用文献はこちら

の２本からされています。

前者は1983年、後者は1999年に発表された論文で、HPVワクチンが開始されたのは2006年前後です。

どのような論点でこの論文を引用したのか意図がはっきりしませんが、「HPVワクチンの導入が子宮頸がんの発症率をあげる」と主張しようとする、この段落のテーマとしては不十分と思います。

というより、HPVワクチンが開始される５〜１０年以上前の論文を引用して「子宮頸癌ワクチンは、子宮頸癌の発症を早め、発症率を上げる」と主張しても、説得力に欠けますし、そもそもこの主張の根拠には決してなりません。

可能性３：HPV16/18に既感染の人がHPVワクチンを受けると前癌病変になりやすくなる

２ページ目と３ページ目の間に

『The efficacy was -25.8% (95%CI, -76.4, 10.1%)…In these individuals, vaccine nation with Gardasil of non-naive individuals who had HPV 16/18 oncogenes before vaccination showed a higher level of premalignant cell changes than did placebn』

と記載されています。引用は

http://www.impfkritik.de/download/gardasil_fda_464_pages.pdf

こちらの文献の P.359-360です。おそらく、こちらの記載を指しているのでしょう：

有効性の点推定（Point estimate）だけをみると -25.8%と有効性が低くみえますが、95%信頼区間は -76.4%〜10.1%と非常に広く、治療群もプラセボ群も変わらないという指標である「０％」をまたいでいます。

このような場合は、「治療群の成績が良い、悪い、変わらない」の判断はできません。

著者の統計リテラシーを疑いたくなる記載です。

可能性４：ワクチンを受けると、標的にしたウイルスも、標的にしなかったウイルスも再活性化する

著者らは

『The increase in premalignant cell changes in non-naive individuals, as suggested by the FDA, is consistent with the knowledge that vaccination can cause reactivation of both target and non-target viruses (6-12)』

と記載しています。おそらく著者らは；

ワクチンをすると標的としたウイルスが再活性化する
（ゆえにHPV 16/18も再活性化する）
ワクチンをすると標的としなかったウイルスも再活性化する
（ゆえにHPVワクチンでカバーさらないHPVも再活性化する）

と論じたかったのでしょう。まずは肝心な引用論文を並べてみます；

タイトルからみても分かるように；

ワクチン接種後にヘルペスウイルス or 水痘・帯状疱疹ウイルスが再活性化した

という趣旨の論文です。だからといって

HPVワクチンをした後に、HPVが再活性化する

と類推するのは著者の自由ですが、明らかに論理の飛躍です。なぜ論理の飛躍があるのかというと；

水痘・インフルエンザなどのワクチンを打つと、ヘルペスウイルス・水痘帯状疱疹ウイルスが再活性化された（事実）
HPVワクチンを打つと、ヘルペス・水痘帯状疱疹ウイルスが再活性化されるだとう（類推１）
HPVワクチンを打つと、HPVが再活性化されるだろう（類推の類推）

という論理構造になっています。
そして１→２→３の類推の過程をサポートしてくれる論文は現時点で実在しません。

HPVワクチンが再活性化を導くか否かは、この文献では分かりません。
科学的根拠のない拡大解釈と判断されるでしょう。

少なくとも、このような科学的根拠のない主張を医学雑誌でするのは避けた方がよいと思います。

最後に

以上が私の読んだ感想です。

『子宮頸癌の発症率上昇の原因を知りたい』という著者の研究目的は間違ってはいないと思います。
ですが、目的を達成するために使用した手法、さらに結果に基づく議論の提示、さらに推論の方法にかなり問題があると思いました。

私が査読者であれば、以下のように返事をすると思います。

著者へ

提出していただいた論文を大変興味深く読ませていただきました。

『子宮頸癌の発症率の原因を知りたい』という研究目的は間違ってはいませんが、目的を達成するために使用した手法、結果に基づく議論の提示、さらに推論の方法に多数の問題がありました。

『スウェーデンで子宮頸癌の発症率は増加しており、HPVワクチンとの関連が示唆される』というテーマに答えるためには、少なくとも個人レベルでのHPVワクチン接種歴のデータがなければ、結論を導き出すことは困難と思われます。

以下の点もご確認ください；

Introductionに入れたP値の検定方法を明記してください。
また、多重検定にあたりますので、P値を何らかの手法で補正することをお勧めします。
解析に使用したソフトウェアの名前と会社名を明記してください
Table 1にP値を乗せ、Figure 1および2に統計学的な検定がなされていない点が矛盾しています。
また、それぞれの点推定には、95%信頼区間も記載してください
Resultの箇所は、著者自身がIntroductionで設定した研究の仮説を確かめるものでなければありません。
また、discussionはresultの結果に基づいて記載してください。
「検査手法の変化・ルーチンの変化」について、何が、どのように変化したのか、スウェーデン国内のデータを提示しながら、具体的に説明をしてください。おそらく誤分類（misclassification）の改善や、self-selectionによる変化の可能性があると思われます。
『HPV vaccination could play a role in the increase in the incidence of cervical cancer.』と記載されていますが、参考文献はHPVワクチンが発売される５年以上前に報告された文献で、HPVワクチンの記載はありません。
著者がこの説を主張するのであれば、正しい文献を引用してください。
少なくとも、ワクチン接種群と非接種群を比較した文献がなければ、この記載を支持することはできません。
『 vaccination can cause reactivation of both target and non-target viruses』と主張されていますが、該当論文はヘルペスウイルスや水痘・帯状疱疹ウイルスによるものです。
これらのワクチン接種後にこれらのウイルスが再活性化されたからといって、HPV に当てはまるかどうかは分からないと思います。
仮説としては不適切と思われます。